La historia nos lleva a controlar a Crypto-137, un alienígena con la misión de investigar lo que paso con su clon previo en una misión en la Tierra. Como una parodia misma de las películas de ciencia ficción y el ambiente político social de los Estados Unidos en 1950 por la Guerra Fría, Destroy all Humans! es una de esas remakes que no pierde su toque.
Nuestro protagonista además de estar en la búsqueda de pistas por diferentes ciudades, Crypto también aprovechará a recolectar ADN humano mediante actividades secundarias, abducciones, así como también usar su platillo volador para destruir todo a su paso para desbloquear nuevas mejoras para sus poderes, armas o gadgets.
El juego está disponible para Game Pass tanto para Xbox One/Series como Windows 10 PC.